- 相關(guān)推薦
線(xiàn)粒體功能異常引起的疾病研究進(jìn)展
【摘要】 線(xiàn)粒體在能量代謝、自由基產(chǎn)生、衰老、細(xì)胞凋亡中起重要作用。線(xiàn)粒體的基因突變，呼吸鏈缺陷，線(xiàn)粒體膜的改變等因素均會(huì)影響整個(gè)細(xì)胞的正常功能，從而導(dǎo)致病變。許多研究表明，線(xiàn)粒體功能異常與帕金森氏癥，阿爾茲海默病，糖尿病，腫瘤，等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，既是疾病病因之一，亦是疾病發(fā)病的早期征兆。本文就有關(guān)線(xiàn)粒體功能異常所引起的疾病的研究進(jìn)展作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 線(xiàn)粒體;功能異常;帕金森氏癥;阿爾茨海默病;線(xiàn)粒體糖尿病;腫瘤
Abstract：Mitochondria play an important role in energy metabolism， free radical production， aging and cell apoptosis. Mitochondrial mutations， respiratory chain defect and the mitochondrial membrane changes may affect the normal functions of the whole cell， leading to diseases. Many studies indicate that， mitochondrial dysfunction is closely related to the cause and development process of diseases， such as Parkinsonk’s disease， Alzheimer’s disease， maternally inherited diabetes and cancer， and it is also the early signs of the diseases. This study overviews the researches about the diseases caused by the mitochondrial dysfunction.
Key words： mitochondria; dysfunction; Parkinson’s disease; Alzheimer’s disease; maternally inherited diabetes; cancer
?1 引 言
1.1 線(xiàn)粒體的功能
線(xiàn)粒體的主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化，合成ATP，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量。線(xiàn)粒體是糖類(lèi)、脂肪和氨基酸等物質(zhì)最終氧化釋能的場(chǎng)所。糖類(lèi)和脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)過(guò)降解作用產(chǎn)生丙酮酸和脂肪酸，這些物質(zhì)進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)中，再經(jīng)過(guò)一系列分解代謝形成乙酰輔酶A，即可進(jìn)一步參加三羧酸循環(huán)。三羧酸循環(huán)中脫下的氫，經(jīng)線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的電子傳遞鏈(呼吸鏈)，最終傳遞給氧，生成水。在此過(guò)程中釋放的能量，通過(guò)ADP的磷酸化，生成高能化合物ATP，供機(jī)體各種活動(dòng)的需要。
此外，線(xiàn)粒體在細(xì)胞凋亡的過(guò)程中也起著樞紐作用。主要途徑是通過(guò)線(xiàn)粒體膜通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞色素C 、調(diào)亡誘導(dǎo)因子(AIF)、多種降解酶前體的釋放和膜電位下降、活性氧產(chǎn)生及線(xiàn)粒體基質(zhì)腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞裂解。線(xiàn)粒體跨膜電位DYmt的下降，被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中最早發(fā)生的事件。
1.2 線(xiàn)粒體功能異常
線(xiàn)粒體功能異常多指由于線(xiàn)粒體膜受到破壞、呼吸鏈?zhǔn)艿揭种�、酶活性降低、線(xiàn)粒體DNA(mtDNA)的損傷等引起的能量代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致一系列相互作用的損傷過(guò)程。
2 線(xiàn)粒體功能異常引起的疾病研究進(jìn)展
線(xiàn)粒體與人的疾病、衰老和細(xì)胞凋亡有關(guān)。線(xiàn)粒體異常會(huì)影響整個(gè)細(xì)胞的正常功能，從而導(dǎo)致病變。許多研究表明，帕金森氏癥，阿爾茲海默病，糖尿病，腫瘤，等疾病的發(fā)生發(fā)展均與線(xiàn)粒體功能的異常有關(guān)。
2.1 線(xiàn)粒體與帕金森氏癥(Parkinson’s disease， PD)
帕金森病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是由中腦黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元選擇性變性死亡、紋狀體多巴胺減少所致，其發(fā)病機(jī)制目前并不很清楚。在提出的各種假說(shuō)中，人們?cè)絹?lái)越重視線(xiàn)粒體功能異常在帕金森病發(fā)病中的作用[2,3]。
線(xiàn)粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)氧自由基產(chǎn)生的主要部位，呼吸鏈中任何部位受到抑制都會(huì)使自由基產(chǎn)生增多。PD患者黑質(zhì)中線(xiàn)粒體酶復(fù)合體Ⅰ缺陷會(huì)導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增多，ATP合成減少。能量的減少會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)外離子失衡，膜電位下降，導(dǎo)致一些電壓依賴(lài)的Ca2+通道的持續(xù)開(kāi)放，造成Ca2+急劇內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP，同時(shí)通過(guò)活化蛋白酶、脂肪酶、核酸內(nèi)切酶，介導(dǎo)了興奮毒性的細(xì)胞損傷，造成神經(jīng)元死亡。
近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體控制核的程序化死亡(apoptosis)，體外試驗(yàn)表明低濃度的MPP+對(duì)酶復(fù)合體Ⅰ的抑制可以造成培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元的程序化死亡，而高濃度主要引起細(xì)胞的壞死。Mochizuki等發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元呈現(xiàn)程序化死亡，這些結(jié)果提示，在PD多巴胺能神經(jīng)元死亡的早期，可能存在由酶復(fù)合體Ⅰ抑制引起的程序化死亡，以后隨著生化缺陷的加劇，而出現(xiàn)由程序化死亡向壞死的轉(zhuǎn)變。表明在PD早期如能改善線(xiàn)粒體功能，阻止程序化死亡加劇，將有助于保護(hù)殘存的神經(jīng)元，阻止疾病進(jìn)程。
2.2 線(xiàn)粒體與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD)
阿爾茨海默病(AD)作為老年性癡呆的一種重要類(lèi)型，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種漸進(jìn)性退行性疾病。目前，AD的病因研究較多，其中線(xiàn)粒體因在能量代謝、自由基產(chǎn)生、衰老和神經(jīng)退行性變等方面的特殊作用而倍受關(guān)注。
線(xiàn)粒體功能異�？蓪�(dǎo)致一系列相互作用的損傷過(guò)程：能量代謝障礙以及基于鈣穩(wěn)態(tài)破壞和活性氧產(chǎn)生為基礎(chǔ)的神經(jīng)元興奮性毒性。許多證據(jù)表明，線(xiàn)粒體能量代謝障礙在AD的發(fā)生中占有重要地位。正電子斷層掃描( Positron emission tomography， PET) 檢查顯示AD患者腦組織氧化，并且能量代謝受損，表現(xiàn)為腦部葡萄糖利用減少，腦脊液中乳酸含量增高，而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低，這些表明AD患者腦線(xiàn)粒體氧化代謝過(guò)程受損。神經(jīng)元能量代謝障礙和興奮性毒性作用可升高細(xì)胞內(nèi)Ca2 +水平，導(dǎo)致活性氧等自由基的產(chǎn)生。由于AD患者腦部神經(jīng)元中線(xiàn)粒體DNA氧化程度為正常水平的3倍，說(shuō)明引起氧化損傷的自由基可能主要來(lái)源于線(xiàn)粒體。
線(xiàn)粒體損傷及功能改變?cè)诩?xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用：線(xiàn)粒體呼吸功能的降低、氧化磷酸化-電子傳遞偶聯(lián)受損、膜電位降低等線(xiàn)粒體功能的改變(其變化早于核固縮和細(xì)胞膜完整性的破壞)，最終導(dǎo)致AD患者的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。
2.3 線(xiàn)粒體與線(xiàn)粒體糖尿病(Maternally inherited diabetes)
線(xiàn)粒體基因突變糖尿病是糖尿病單基因致病類(lèi)型。在最新的糖尿病分型中把其列為特殊類(lèi)型糖尿病，屬于β細(xì)胞遺傳缺陷疾病。
線(xiàn)粒體糖尿病人mtDNA基因的3243位點(diǎn)處鳥(niǎo)嘌呤取代了腺嘌呤，有研究認(rèn)為該突變引起mtDNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的異常，致使mtDNA氧化磷酸化(OXPHOS)過(guò)程受損，無(wú)法產(chǎn)生足夠的ATP，從而使β細(xì)胞胰島素分泌受到抑制。同時(shí)，自由基產(chǎn)生過(guò)多，使線(xiàn)粒體功能進(jìn)一步受損，嚴(yán)重時(shí)β細(xì)胞可死亡。骨骼肌同樣也存在OXPHOS障礙，外周葡萄糖攝取減少，肌肉的糖酵解增加，從而促進(jìn)乳酸循環(huán)，肝糖異生亢進(jìn)，致血糖增高。
2.4 線(xiàn)粒體與腫瘤(Cancer)
腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與癌基因激活、抑癌基因失活、細(xì)胞調(diào)亡異常以及D N A 損傷修復(fù)功能異常密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著對(duì)線(xiàn)粒體研究的深入，線(xiàn)粒體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，日益受到人們的關(guān)注。
線(xiàn)粒體細(xì)胞膜異常在腫瘤發(fā)展中起重要作用。線(xiàn)粒體外膜含有豐富的苯二氮類(lèi)受體(PBR)與通透性轉(zhuǎn)換通道復(fù)合物(PTPC)，它們均參與細(xì)胞調(diào)亡的調(diào)控。在腫瘤細(xì)胞中，PBR的表達(dá)上調(diào)，可明顯增加線(xiàn)粒體膜流動(dòng)性、線(xiàn)粒體脂代謝及D N A 合成，增加細(xì)胞分裂所需能量，使腫瘤細(xì)胞增殖。PTPC的組成發(fā)生改變，導(dǎo)致PTPC蛋白的過(guò)表達(dá)，這有助于腫瘤對(duì)調(diào)亡的耐受。
此外，線(xiàn)粒體呼吸鏈缺陷也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。70多年前，Warburg最早提出線(xiàn)粒體呼吸鏈的缺陷可導(dǎo)致細(xì)胞去分化，并因此發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化。大部分正常細(xì)胞生成ATP的主要方式是氧化磷酸化，而腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解途徑，許多腫瘤細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)膜的ATP酶復(fù)合體Β亞基表達(dá)顯著下降。任何降低線(xiàn)粒體氧化磷酸化功能的事件，均可促進(jìn)氧化組織中發(fā)生轉(zhuǎn)化的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的增殖，呼吸酶復(fù)合體大量減少與腫瘤細(xì)胞快速增長(zhǎng)和侵襲性增加密切相關(guān)。可見(jiàn)線(xiàn)粒體生物氧化功能的改變是細(xì)胞發(fā)生致癌性轉(zhuǎn)化的機(jī)制之一。
?3 展 望
綜上所述，線(xiàn)粒體可以通過(guò)多種機(jī)制參與阿爾茨海默病，帕金森氏癥，腫瘤，線(xiàn)粒體糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展。目前這些病癥的發(fā)病機(jī)理并不十分清楚，研究線(xiàn)粒體功能異常與神經(jīng)退行性疾病以及腫瘤之間的關(guān)系，不僅可以使我們更好地了解其發(fā)病機(jī)制，還為這些疾病的治療提供了新的線(xiàn)索和思路，具有廣闊的前景：①線(xiàn)粒體呼吸鏈中酶復(fù)合體的缺陷主要是由于mtDNA突變?cè)斐傻模虼藢⑸窠?jīng)退行性疾病在mtDNA上的定位，探究突變DNA是如何得以保持并占優(yōu)勢(shì)的，可以更合理的解釋神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理，達(dá)到早期診斷疾病的目的;②在腫瘤的治療中，傳統(tǒng)化療藥通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑間接作用于線(xiàn)粒體，容易形成耐藥。開(kāi)發(fā)直接作用于線(xiàn)粒體的化療藥和從線(xiàn)粒體角度逆轉(zhuǎn)耐藥，有望為腫瘤化療開(kāi)辟更廣的途徑;③線(xiàn)粒體蛋白組學(xué)在疾病中的應(yīng)用還不是十分廣泛，但是它的研究是值得期待的，完善人類(lèi)線(xiàn)粒體蛋白組數(shù)據(jù)庫(kù)，以便將來(lái)與病變組織線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)表達(dá)譜進(jìn)行比對(duì)，從而確定有意義的線(xiàn)粒體蛋白功能，這將會(huì)成為開(kāi)發(fā)藥物和探索疾病診斷的強(qiáng)大工具。因此，研究線(xiàn)粒體與疾病的相關(guān)性意義重大，值得我們進(jìn)一步探索。
【參考文獻(xiàn)】
宋曉艷， 王亮， 張妍. 線(xiàn)粒體及其相關(guān)疾病. 山西醫(yī)藥雜志， 2009， 5(38)： 440–442.
關(guān)婷， 鮑遠(yuǎn)程， 余元?jiǎng)祝?等. 帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2009,18 (34)： 4300–4302.
李曉秀， 杜冠華. 線(xiàn)粒體功能障礙與帕金森病. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2009， 4(17)： 1284-1286.
高楓， 陳清棠， 李險(xiǎn)峰. 帕金森病患者線(xiàn)粒體功能缺陷的研究. 中華神經(jīng)科雜志， 1999， 32(4)： 169-171.
張穎， 胡國(guó)華. 線(xiàn)粒體呼吸鏈功能異常在帕金森病中作用的研究進(jìn)展. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志2010， 27(1)： 89–91.
韓燕， 帕金森病與線(xiàn)粒體功能異常. 國(guó)外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)， 1999， 26(5)： 247-250.
丁正同， 帕金森病與線(xiàn)粒體功能障礙. 中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)， 2000， 8(2)： 145-147.
程書(shū)珍， 蘇安英， 高麗萍， 等. 阿爾茲海默病中細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究進(jìn)展. 邯鄲醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)， 2003,16(5)： 487-489.
馬麗晶， 徐勉. 線(xiàn)粒體基因突變所致糖尿病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述，2010,16(2)： 275 – 277.
李永航. 線(xiàn)粒體糖尿病概述. 遼寧實(shí)用糖尿病雜志， 2004， 12(1) ： 3.
王勉. 線(xiàn)粒體與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展. 承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2009， 26(3)： 320-324.
Isidoro A， Martinez M， Fernandez PL， et al. Alteration of the bioenergetic phenotvpe of mitochondrial is a hallmark of breast， gastric， lung and oesophageal cancer. Biochem J,2004， 378(Pt1)： 17–20.
【線(xiàn)粒體功能異常引起的疾病研究進(jìn)展】相關(guān)文章：
梯度功能材料的研究進(jìn)展03-28
妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展03-19
脂聯(lián)素與腎臟疾病關(guān)系研究進(jìn)展03-27
2型糖尿病血脂異常臨床研究進(jìn)展01-09
生長(zhǎng)激素與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展03-28
紅細(xì)胞及其相關(guān)參數(shù)與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展12-11
降脂治療在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中作用的研究進(jìn)展03-15
語(yǔ)境與詞語(yǔ)的異常搭配01-07